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说说子痫前期筛查界的宠儿-胎盘生长因子(五) | plgf与不同指标预测子痫前期价值比较

说说子痫前期筛查界的宠儿-金鲨银鲨游戏

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在利用生物、生化指标预测子痫前期(pe)的研究中,胎盘生长因子(plgf)已成为重点研究对象。在研究过程中也发现有很多对预测子痫前期有益的其他预测因子。本期我们来聊一聊还有哪些指标可以预测子痫前期以及为什么plgf能够脱颖而出。

 

01

endoglin和seng

内皮糖蛋白endoglin(eng),又称簇分化抗原(cluster of differentiation,cd)105,编码基因位于染色体9q34。内皮糖蛋白是转化生长因子-β(transforming growth factor-β,tgf-β)受体复合体的一部分,通过形成endoglin/tgf-β复合体来进行细胞内外一系列的信号转导,参与血管生成、血管内皮细胞的分化和迁移。内皮糖蛋白还通过调节内皮型一氧化氮合酶(enos)起到对血管张力的调节作用[1]

 

可溶性endoglin(seng)是一个分子量为65kd的蛋白质,是一种抗血管生成蛋白,可增加全身各组织器官毛细血管的通透性,抑制血管内皮细胞的生成[1]。seng是endoglin的游离形式。

 

romero等[2]发现,seng表达水平在正常未孕女性体内极低甚至检测不到,孕早期缓慢升高,孕25周开始增幅变大,直至分娩达到顶峰后下降。

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并且发现子痫前期孕妇中,seng浓度高于正常孕妇。

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levine等[3]通过病例分析发现在37周前发生子痫前期的孕妇,seng浓度水平在17-20周已明显上升。

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robinson等[4]也报道了出现严重子痫前期临床症状的孕妇,血清seng在妊娠15-20周时已明显升高。而且在妊娠15-20周时血清seng升高越明显,发生严重子痫前期的时间就越早。故认为孕中期监测孕妇血清中seng,可对妊娠后期并发子痫有重要预测价值[5]

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02

vegf

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,vegf)又称血管通透因子(vascular permeability factor,vpf),是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。

 

虽然vegf与plgf具备相同的参与血管生成作用,但在妊娠期间整体浓度非常低。研究发现,在妊娠37至41周时获得的标本中,子痫前期妇女的vegf水平较低。在21至32周时获得的标本中,只有在子痫前期发生前5周内,vegf水平才会较低[6]

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 在子痫前期孕妇中,vegf水平接近最低检测限,尽管vegf可能在生物学上更活跃,但最好使用plgf代替vegf作为子痫前期指标[7]

 

03

papp-a

妊娠相关血浆蛋白-a(pregnancy associated protein-a,papp-a)是一种由胎盘合成的糖蛋白。妊娠期间,papp-a由蜕膜大量产生并释放到母血循环中。母血中papp-a浓度随着孕期的增加而不断升高直到分娩。目前对于papp-a预测子痫前期的研究集中在孕早期

 

poon等[8]发现papp-a低浓度表达是子痫前期发生的一个标志,且21.9%早发型pe和6.5%晚发型pe患者的孕早期papp-a水平低于第五百分位数。

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《figo国际妇产联盟子痫前期倡议:孕早期筛查与预防实用指南(2019)》中引用了一项研究,结果如图所示[9]

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结果表明,假阳性率10%时,papp-a联合母体风险因素对早产型pe的检出率为48.5%,低于plgf联合母体风险因素对早产型pe的检出率(60.6%)

 

04

pp-13

胎盘蛋白-13(placentalprotein13,pp-13)是56种已知妊娠相关蛋白中的一种。许多研究发现,子痫前期孕妇孕早期pp13浓度呈低水平表达。pp13可早期预测子痫前期,但可能不适用于所有类型的子痫前期

 

nicolaides等[10]进行了一项前瞻性、嵌套病例对照实验,对11-13 6周单胎孕妇进行了pp13、utpi检测。发现子痫前期孕妇较正常孕妇而言,pp13浓度中位数显著降低(0.07 mom,p<0.001)。假阳性率12%时,使用pp13对子痫前期孕妇在34周前发生子痫前期并分娩的检出率达90%

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romero等[11]对50例子痫前期孕妇和250例正常孕妇的8-13孕周的血样进行了比较,发现pp13以0.39 mom为截断值,特异性为80%,对早发型pe的敏感性为100%,对早产型pe的敏感性为80%。认为pp13可以作为早产型子痫前期的合理指标,但对于37周以后的重度子痫前期,预测价值较低

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zhong等[12]综合分析了103篇与子痫前期预测相关文献,比较了孕早期papp-a、plgf、pp13对子痫前期、sga及早产的预测价值。

研究发现,plgf是预测子痫前期最佳生物标记物,且对早期子痫前期的预测价值优于晚期子痫前期

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05

尿液中错误折叠蛋白

buhimschi等[13]通过59例重度子痫前期孕妇尿液获取蛋白指纹图谱,建立算法,并用225例子痫前期轻度、高度风险的孕妇尿液进行验证,发现由serpina1和白蛋白片段组成的蛋白质组学指纹可用于诊断子痫前期,为了解与serpina1错折叠相关的子痫前期病理生理机制提供了新的思路。

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li等[14]利用一种刚果红色染色技术,前瞻性地检测1352例20-41周孕妇尿液中的错误折叠蛋白质,发现错误折叠蛋白尿检可用于妊娠晚期子痫前期筛查,假阳性率3%时,pe检出率74%。

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06

dna甲基化

子痫前期胎盘功能异常与胎盘发展有着密切的关系。在胎盘发育过程中,胎盘的发育伴随着剧烈的基因表达变化,在此过程中,基因组dna上会发生特殊的化学修饰,成为甲基化dna。

 

多篇研究表明[15-17],pe孕妇母血胎盘游离dna甲基化水平与正常孕妇之间存在显著区别,目前临床上也有通过dna甲基化水平变化预测子痫前期。但因该技术尚未成熟,并且涉及到高通量测序,检测费用较高

 

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各检测指标的比较

 

以上是预测pe常见的几项指标。

综上,

1)plgf是预测子痫前期最佳生物标记物。

2)plgf检测涵盖了孕早、中、晚期全孕程子痫前期筛查管理(孕早期联合母体风险因素、平均动脉压、plgf、utpi对子痫前期风险进行筛查,孕中晚期推荐重复检测plgf以动态检测子痫前期)。

 

参考文献:

[1] 王小兰. 子痫前期与可溶性内皮糖蛋白的关系研究新进展[j]. 中国医药科学, 2018, 008(016):38-41.

[2] romero r, et al. a longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal preg[j]. journal of maternal fetal & neonatal medicine, 2009.

[3] levine rj, et al. soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia[j]. the new england journal of medicine, 2012.

[4] robinson cj,  johnson dd. soluble endoglin as a second-trimester marker for preeclampsia[j]. am j obstet gynecol, 2007.

[5] 刘蔚, 等. 子痫前期患者血清中seng水平的研究[j]. 西部医学, 2011(05):862-864.

[6] levine rj, et al. circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia[j]. the new england journal of medicine, 2004.

[7] levine rj, et al. circulating angiogenic factors in preeclampsia[j]. clinical obstetrics & gynecology, 2005, 48(2):372-386.

[8] poon lc, et al. first-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-a and pre-eclampsia[j]. ultrasound obstet gynecol, 2010, 33(1).

[9] poon lc, et al. the international federation of gynecology and obstetrics (figo) initiative on pre-eclampsia: a pragmatic guide for first‐trimester screening and prevention[j]. international journal of gynecology & obstetrics. 2019; 145:1-27. 

[10] nicolaides kh, et al. a novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum pp-13 and doppler ultrasound.[j]. ultrasound in obstetrics & gynecology, 2010, 27(1):13-17.

[11] romero r, et al. first-trimester maternal serum pp13 in the risk assessment for preeclampsia[j]. american journal of obstetrics & gynecology, 2008, 199(2):122.e1-122.e11.

[12] zhong y, et al. serum screening in first trimester to predict pre-eclampsia, small for gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-analysis[j]. bmc pregnancy & childbirth, 2015, 15(1):191.

[13] buhimschi ia, et al. proteomic profiling of urine identifies specific fragments of serpina1 and albumin as biomarkers of preeclampsia[j]. american journal of obstetrics and gynecology, 2008, 199(5):551.e1-16.

[14] li xm, et al. late pregnancy screening for preeclampsia with a urinary point-of-care test for misfolded proteins[j]. plos one, 2020, 15(5):e0233214.

[15] jin x, zhang j, zhu y, he x, li p, jin g & zeng y. comprehensive analysis of dna methylation and gene expression of placental tissue in preeclampsia patients. hypertension in pregnancy, 2016.

[16] li y, cui s, shi w, yang b, yuan y , yan s, li y, xu y, zhang z, zhang l. differential placental methylation in preeclampsia, preterm and term pregnancies. placenta, 2020.

[17] kulkarni a, chavan-gautam p,mehendale s,yadav h,and joshi s. global dna methylation patterns in placenta and its association with maternal hypertension in pre-eclampsia. dna and cell biology, 2011.

 

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