说说子痫前期筛查界的宠儿-金鲨银鲨游戏

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【摘要】：

研究表明，在子痫前期孕妇体内，sflt-1浓度水平增加，plgf浓度水平下降^[1]。两者浓度水平的变化预示了疑似子痫前期孕妇后续病情的发展。

本期，我们来聊一聊plgf与受体sflt-1。

#1

sflt-1是什么？

可溶性fms样酪氨酸激酶1(sflt-1)，是一种循环的抗血管生成蛋白。sflt-1由flt-1(vegfr-1)(血管内皮生长因子受体1)胞外域剪接而成，转录于内含子13处，且仅编码胞外结构域，是vegfr-1进入母体血液循环的可溶性形式^[2]。sflt-1具有可分泌性，对plgf保留高度亲和力^[3]。

1996年，kendall等^[4]首次在人脐静脉内皮细胞的培养液中发现游离的flt-1（sflt-1），并发现sflt-1与血管内皮生长因子(vegf)具有很强的亲和力，能够形成稳定的复合物。

1998年，clark等^[5]通过对人类孕早期及足月期胎盘组织的切片，并通过原位杂交和western blot和免疫组化等试验，首次在人类胎盘组织中（绒毛外滋养层细胞和绒毛中）发现sflt-1。

#2

plgf与sflt-1的关系？

sflt-1通过附着胎盘生长因子(plgf)和血管内皮生长因子(vegf)的受体结合域来发挥作用，阻止它们与内皮受体的相互作用，从而诱导内皮功能障碍^[1]。plgf与vegf有高度同源性，plgf在滋养细胞增殖和植入过程中起增强作用，sflt-1则与vegfr-1产生竞争性抑制作用，从而降低plgf的活性^[3]。

#3

plgf、sflt-1与子痫前期？

滋养细胞侵袭不足，子宫螺旋动脉血管重铸障碍，导致胎盘血流灌注不足，是子痫前期发病的关键。螺旋动脉重建损伤，胎盘灌注减少，导致胎盘缺血和sflt-1释放。sflt-1与游离的plgf和vegf相结合，从而导致内皮功能障碍。内皮细胞的生理功能障碍触发了内皮素-1(et-1)的产生，从而进一步诱导高血压和蛋白尿，并抑制肾素的释放，促使高血压和pe的发生^[2]。

levine等^[1]开展了一项随机、双盲的临床试验。4598名孕妇招募入组。实验组：120例子痫前期孕妇；对照组：120例正常孕妇。在连续几个不同的孕周，均测定sflt-1，plgf。

研究结果表明：

1）后期发生pe的孕妇，其sflt-1比正常孕妇显著升高；

2）sflt-1在pe发生前5周内显著升高；

3）后期发生pe的孕妇，自13-16周开始其plgf比正常孕妇显著降低；

4）plgf降低比高血压蛋白尿早9-11周。

plgf、sflt-1在母体内特殊的浓度水平变化，对孕中晚期疑似子痫前期孕妇发生子痫前期都具有预测价值（sflt-1在妊娠20周前表达水平无变化，对于孕早期子痫前期预测无意义）。

#4

plgf、sflt-1预测子痫前期价值比较

医学价值比较

综上，

1）孕早期使用联合母体风险因素、map、plgf、utpi的子痫前期风险预测模型预测pe最佳；

2）孕中晚期，plgf检测和sflt-1/plgf短期pe风险预测价值相当。有研究表明，plgf重复动态监测预测早产的准确性和敏感性高，可能提高风险分层管理水平。

经济价值比较

1、孕早期子痫前期风险预测模型的使用可节省国家医疗开支

在加拿大开展的一项研究表明，孕早期子痫前期筛查出的高风险孕妇服用小剂量阿司匹林预防，预估每年可节约约1.4千万加元^[6]。

加拿大一年分娩量约38.7万(2015年)，而中国一年分娩量约1523万(2018年)，约为加拿大的40倍。开展孕早期风险评估项目每年约节省28亿的医疗经济支出。

2、孕中晚期使用plgf检测或sflt-1/plgf比值检测卫生经济学对比

无论是plgf检测还是sflt-1/plgf比值检测，相较于常规检测而言，治疗费用都有所节省。plgf检测比sflt-1/plgf比值检测最高可节省2.1倍的诊疗费用。

小结

1）可溶性fms样酪氨酸激酶1(sflt-1)，是一种循环的抗血管生成蛋白；

2）在子痫前期孕妇体内，sflt-1浓度水平增加，plgf浓度水平下降。plgf、sflt-1在母体内特殊的浓度水平变化，对疑似子痫前期孕妇发生pe都具有预测价值；

3）孕早期使用联合母体风险因素、map、plgf、utpi的子痫前期风险预测模型预测pe最佳；

4）孕中晚期，plgf检测和sflt-1/plgf预测价值相当，并且重复动态检测plgf对预测早产准确性高、敏感性好，可能提高风险分层管理水平；

5）合理有效管理子痫前期可节省医疗开支。孕早期使用子痫前期风险评估模型有望为我国每年节省约28亿的医疗经济支出，孕中晚期plgf检测相对于sflt-1/plgf比值检测最高可节省2.1倍的诊疗费用。

下期，我们将聊一聊plgf如何促进血管生成。

参考文献：

[1] levine rj, et al. circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia[j]. new england journal of medicine, 2004, 350(7):672.

[2] jena mk, et al. pathogenesis of preeclampsia and therapeutic approaches targeting the placenta[j]. biomolecules, 2020, 10(6).

[3] 沈晶. sflt-1,plgf,sflt-/plgf在妊娠期高血压疾病中的诊断及预测价值[d]. 中国医学科学院, 2012.

[4] kendall rl, et al. identification of a natural soluble form of the vascular endothelial growth factor receptor, flt-1, and its heterodimerization with kdr.[j]. biochem biophys res commun, 1996, 226(2):324-328.

[5] clark de, et al. a vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the human placenta and released into the maternal circulation[j]. biology of reproduction, 1998, 59(6):1540-8.

[6] poon lc, et al. the international federation of gynecology and obstetrics (figo) initiative on pre‐eclampsia: a pragmatic guide for first‐trimester screening and prevention[j]. international journal of gynecology & obstetrics. 2019; 145:1-27.

[7] kate ed, et al. placental growth factor testing to access women with suspected pre-eclampsia: a multicentre, pragmatic, stepped-wedage cluster- randomised controlled trial[j]. lancet. 2019; 6736(18): 33212-4.

[8] zeisler h, et al. predictive value of the sflt-1:plgf ratio in women with suspected preeclampsia.[j]. n engl j med, 2016, 374(1):13-22.

[9] duhig ke, et al. diagnostic accuracy of repeat placental growth factor measurements in women with suspected preeclampsia: a case series study[j]. acta obstetricia et gynecologica scandinavica. 2020; 00:1-9.

[10] the triage plgf test, elecsys immunoassay sflt-1/plgf ratio, delfia xpress plgf 1-2-3 test and brahms sflt-1 kryptor / plgf plus kryptor pe ratio to aid the assessment of suspected pre-eclampsia | guidance and guidelines | nice[j]. 2016: 1-47.

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